Mécanismes moléculaires et trajectoire thérapeutique

Acide hyaluronique

Acide hyaluronique : Mécanismes moléculaires et trajectoire thérapeutique

Dans l’article de ce jour, nous aborderons la question de l’acide hyaluronique . Paris est une ville où la médecine esthétique  est développée.  La connaissance de l’acide hyaluronique est répandue. Pour information, l’acide hyaluronique est naturellement présent dans de nombreux tissus et fluides , mais plus abondamment dans le cartilage articulaire et le liquide synovial (SF). La teneur en acide hyaluronique (HA) varie considérablement selon les articulations et les espèces. L’AH est un glycosaminoglycane (GAG) non sulfaté, naturel et non protéique, aux propriétés physico-chimiques distinctes, produit par les synoviocytes, les fibroblastes et les chondrocytes. Le GAG joue un rôle important dans la biomécanique du SF normal, où il est partiellement responsable de la lubrification et de la viscoélasticité du SF. La concentration d’HA et son poids moléculaire (MW) diminuent avec l’évolution de l’arthrose (OA) avec le vieillissement. C’est pourquoi l’AH est utilisée depuis plus de quatre décennies dans le traitement de l’arthrose chez les chiens, les chevaux et les humains. L’HA produit des effets anti-arthritiques par de multiples mécanismes impliquant des récepteurs, des enzymes et d’autres voies métaboliques. L’HA est également utilisée dans le traitement des problèmes ophtalmiques, cutanés, des brûlures, de la réparation des plaies et d’autres problèmes de santé. Le MW de l’HA semble jouer un rôle essentiel dans la formulation des produits utilisés dans le traitement des maladies. Cette étude fournit une justification basée sur un mécanisme pour l’utilisation de l’HA dans certaines conditions de maladie avec une référence particulière à l’arthrose.

En 1934, Karl Meyer et John Palmer ont isolé pour la première fois un glycosaminoglycane (GAG) de l’humeur vitreuse de l’oeil de bovin et l’ont appelé “acide hyaluronique” (dérivé de l’acide hyaloïde [vitreux] et uronique). Le terme “hyaluronane” a été introduit en 1986 pour se conformer à la nomenclature des polysaccharides. Par la suite, il a été trouvé dans d’autres organes (articulations, peau, peigne de coq, cordon ombilical humain, etc.) et tissus (conjonctifs, épithéliaux et nerveux). L’acide hyaluronique (HA) est également produit par fermentation microbienne (Streptococcus zooepidemicus, Escherichia coli, Bacillus subtilis, et autres), et son poids moléculaire (MW) serait contrôlé par la concentration en UDP-N-acétylglucosamine (4). Chez les vertébrés et les bactéries, sa structure chimique est identique (5, 6). La plupart des cellules de l’organisme ont la capacité de synthétiser l’HA à un moment donné de leur cycle cellulaire, ce qui implique sa fonction dans plusieurs processus biologiques fondamentaux (7-10). L’AH est un composant majeur de la matrice extracellulaire (MEC) et est normalement présent dans la moelle osseuse, le cartilage articulaire et le liquide synovial des mammifères.

Les premières injections thérapeutiques d’HA dans les articulations des animaux ont été effectuées sur des chevaux de course pour des arthrites traumatiques. Ce traitement s’est avéré efficace et depuis lors, il a été largement utilisé en médecine vétérinaire (11, 12). Actuellement, les solutions d’HA élastovisculaires et ses dérivés (tels que le Hylans) sont couramment utilisées chez les animaux pour le traitement des douleurs arthritiques. L’HA serait une biomolécule unique car ses fonctions biologiques peuvent être attribuées à ses propriétés physico-chimiques et à ses interactions spécifiques avec les cellules et la MEC (7, 10, 13). L’AH est récemment devenue plus largement acceptée dans l’arsenal des thérapies pour la douleur arthrosique (14, 15). Chez l’homme, l’AH est utilisée depuis les années 1970 pour traiter les douleurs articulaires et d’autres problèmes de santé (8, 10, 16-22).

Cette revue décrit les propriétés physico-chimiques et rhéologiques, les mécanismes cellulaires et moléculaires des effets pharmacologiques et thérapeutiques dans les conditions de santé et de maladie, et les considérations de toxicité et de sécurité de l’HA.

Propriétés physico-chimiques et fonctions physiologiques
L’acide hyaluronique (HA) est un composé non protéique naturel de glycosaminoglycanes (GAG) non sulfatés, qui présente des propriétés physico-chimiques distinctes de répétition des unités β-1,4-D-acide glucuronique et β-1,3-N-acétylglucosamine (10, 16, 23-25). La formule structurelle de l’HA est présentée à la figure 1. L’AH a une excellente viscoélasticité, une grande capacité de rétention d’humidité, une biocompatibilité élevée et des propriétés hygroscopiques (16, 26). À une concentration aussi faible que 0,1 %, les chaînes d’HA peuvent fournir une viscosité élevée (23). Grâce à ces propriétés, l’HA agit comme un lubrifiant, un amortisseur, un stabilisateur de la structure des articulations et un régulateur de l’équilibre hydrique et de la résistance à l’écoulement (3, 27, 28).

Une personne d’un poids moyen de 70 kg possède environ 15 g d’AH, qui est présent dans les articulations, la peau, les yeux et d’autres organes et tissus (conjonctifs, épithéliaux et neuraux) du corps (7, 29, 30). Sur les 15 g d’AH total, 5 g se retournent chaque jour (31). La plus grande quantité d’AH est présente dans la peau (environ la moitié de l’AH total (32), le liquide synovial (33), le corps vitré (34) et le cordon ombilical (35). L’AH est un constituant important de la MEC et contribue à la prolifération, à la migration et à la morphogenèse des cellules (10, 36-38). L’AH est également présent dans les cellules et il a été signalé qu’il joue un rôle à l’intérieur de la cellule (37, 39). Dans la cavité articulaire, les molécules d’HA sont principalement synthétisées par les synoviocytes de type B. L’HA (un polymère de disaccharides) peut avoir une longueur de 25 000 répétitions de disaccharides avec un MW de 5 000-20 000 000 Da.

L’HA est synthétisé par l’hyaluronane synthase (HAS), dont les vertébrés possèdent trois isozymes (HAS-1, HAS-2 et HAS-3). Ces trois isozymes HAS produisent des polymères HA de taille différente et sont régulées de manière différenciée par les niveaux de transcription, de traduction et de post-traduction, y compris l’épissage alternatif, la localisation sous-cellulaire et les processus épigénétiques. Ces isoenzymes allongent l’HA en ajoutant de façon répétée de l’acide glucuronique et de la N-acétylglucosamine au polysaccharide naissant. Les trois gènes sont situés sur trois chromosomes différents, même s’ils ont une identité de 50-71%. Ils se trouvent respectivement à 19q13.4, 8q24.12 et 16q22.1 (40). L’HA est catabolisé par les hyaluronidases, et le MW de l’HA dans le cartilage diminuerait avec l’âge (8, 41-44).

L’HA se lie aux molécules de MCE et aux récepteurs de surface cellulaire, régulant ainsi le comportement cellulaire via le contrôle des macro- et micro-environnements du tissu (7). Dans une étude in vitro, Sommarin et Heinegård (45) ont étudié l’interaction entre l’HA et les protéoglycanes exogènes (PG) du cartilage marqués au sulfate [35S] à la surface des chondrocytes du cartilage articulaire du veau. Les résultats ont révélé que les PGs interagissent avec les récepteurs d’HA à la surface des cellules dans la région de liaison de l’HA. Les PG marqués au 35S sont situés à la surface de la cellule, et seules de petites proportions des PG sont internalisées. L’HA peut se lier à trois classes principales de récepteurs de surface cellulaire : (1) CD44 (une glycoprotéine membranaire), (2) le récepteur de la motilité médiée par l’hyaluronate (RHAMM), et (3) la molécule d’adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1), qui remplissent différentes fonctions (7, 46). Le CD44 est le récepteur de surface cellulaire le plus largement distribué reconnu pour la liaison des HA (8, 10, 47-49). Le CD44 interagit avec un certain nombre d’autres ligands, notamment l’ostéopontine, les collagènes et les métalloprotéases matricielles (MMP). L’HA peut inhiber la transduction du signal par les récepteurs HA CD44 (50, 51) et RHAMM (52, 53). Il est rapporté que les HA de plus haute et de plus basse MW ont des mécanismes moléculaires et cellulaires distincts et des effets biologiques divers par interaction avec les récepteurs CD44 (54-56). La signalisation médiée par le CD44 affecte les voies de survie des chondrocytes ainsi que les voies apoptotiques (chondroptotiques). Les fragments d’HA produits dans les processus de radicaux libres ont le potentiel d’augmenter la production d’oxyde nitrique (NO) dans un mécanisme dépendant du CD44. En ce qui concerne la définition du chondrocyte fonctionnel CD44, les études futures doivent inclure l’analyse de l’expression des isoformes CD44, la phosphorylation, les interactions cytosquelettiques, l’occupation et le renouvellement. En plus de ces récepteurs, deux autres récepteurs ont été identifiés pour la liaison de l’HA : (1) le récepteur hyaluronanique endothélial des vaisseaux lymphatiques (LYVE-1), et (2) le récepteur de l’acide hyaluronique pour l’endocytose (HARE), également connu sous le nom de Stabilin-2 (40).

 

 

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